[ 返回 EurekAlert! 中文 ] 公开发布日期: 2010年10月19日
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耶鲁大学

应对阿兹海默病的认知障碍:一次一“Step”

耶鲁大学医学院的科学家在10月18日的《美国科学院学报》(Proceedings of the National Academy of Sciences)上报告说,降低参与调控学习和记忆的一种关键蛋白质——纹状体富含酪氨酸磷酸酶(STEP)——的浓度可以逆转患阿兹海默病的小鼠的认知障碍。

“这项发现为发现药物和开发能够抑制纹状体富含酪氨酸磷酸酶(STEP)并可能改善阿兹海默病患者结果的治疗药物提供了理论依据,”该研究的资深作者、耶鲁大学儿童研究中心、耶鲁大学医学院神经生物学与精神病学系教授、医学博士Paul Lombroso说。

为了检验降低纹状体富含酪氨酸磷酸酶(STEP)浓度可能逆转阿兹海默病的认知障碍的这个理论,Lombroso与包括诺贝尔奖得主、洛克菲勒大学的Paul Greengard在内的研究组对小鼠进行了一项研究,这种小鼠接受了遗传改造从而仍然具有阿兹海默病的突变,但是没有纹状体富含酪氨酸磷酸酶(STEP)。他们把这些小鼠与只有阿兹海默病突变的小鼠在一系列的记忆测试中进行了比较,包括一个水迷宫测试。没有纹状体富含酪氨酸磷酸酶(STEP)的小鼠在10天的训练期过后学会了走这个迷宫,但是阿兹海默病的小鼠并没有学会。“这告诉我们,减少纹状体富含酪氨酸磷酸酶(STEP)的浓度足以逆转这些小鼠的认知障碍,” Lombroso说。

Lombroso在之前的研究中发现了纹状体富含酪氨酸磷酸酶(STEP)。之前的研究已经证明了纹状体富含酪氨酸磷酸酶(STEP)的浓度增加是由于有毒的肽——beta-淀粉样多肽导致的,这种肽阻断了一种编程用于破坏这些蛋白质的细胞器。“当这种细胞器被抑制的时候,包括纹状体富含酪氨酸磷酸酶(STEP)在内的蛋白质不会降解、而且还将积累起来,” Lombroso说。

Lombroso说,在神经元表面上的谷氨酸受体对于学习和记忆具有关键作用。他和他的研究组确定了过量的纹状体富含酪氨酸磷酸酶(STEP)移除了这些谷氨酸受体,并阻止了短期记忆变成长期记忆。

除了阿兹海默病,大脑中的纹状体富含酪氨酸磷酸酶(STEP)的浓度增加被认为和其他一些疾病有联系,诸如精神分裂症和脆性X染色体综合征,后者的特征是认知障碍和其他残疾。同样地,高浓度的纹状体富含酪氨酸磷酸酶(STEP)移除了突触上的谷氨酸受体,并且对这些疾病的认知障碍有贡献。

“这些新的发现需要重复验证,但是如果用遗传方法减少纹状体富含酪氨酸磷酸酶(STEP)的浓度能改善病况,我们或许有可能发现一种设计用于减少纹状体富含酪氨酸磷酸酶(STEP)活性的药物,”Lombroso说。“我们目前的工作把重点放在了寻找纹状体富含酪氨酸磷酸酶(STEP)抑制剂上。”

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该研究受到了美国健康援助基金会的资助。

该研究的其他作者包括Yongfang Zhang, Pradeep Kurup, Jian Xu, Nikisha Carty, Stephanie Fernandez, Haakon B. Nygaard, Christopher Pittenger, Stephen M. Strittmatter 和Angus C. Nairn。

论文引用:《美国科学院学报》 doi/10.1073/pnas.1013543107



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