[ 返回 EurekAlert! 中文 ] 公开发布日期: 2010年08月17日
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联系人: Bonnie Prescott
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Beth Israel Deaconess Medical Center

研究揭示出致癌基因调控

研究发现显示MDM2 致癌基因不是一个简单的"通断"开关,而是被一个更复杂的"调光器开关"控制着,它对于变化的环境敏感

波士顿——Beth Israel Deaconess医学中心(BIDMC)的科学家发现了调控着致癌基因MDM2的基因。MDM2又调控着肿瘤抑制蛋白质p53。但是这组科学家发现,这些基因并不是MDM2基因的“通断”开关,而更像一个调光器开关,这提示了一个更复杂的信号传导路径,它对于变化的环境敏感。

在8月17日出版的《癌细胞》杂志上报告的这项关于上游基因的新发现涉及了p53细胞信号传导路径,该发现可能指出了帮助杀死肿瘤的新的药物靶标。这项发现还指出了可能的癌症风险生物标记,有朝一日它们可能有助于患者采取针对癌症的预防措施。
p53防止身体出现肿瘤,在50%的癌症中它出了问题。p53被称为基因组的卫士,它是一个由各种蛋白质组成的完善的防御系统的一部分。它通过暂停正常的细胞分裂周期而让细胞有时间修复日常环境攻击造成的DNA损伤,从而防止癌症出现。如果这种损伤太严重而无法修复,p53就会触发细胞死亡。

Beth Israel Deaconess医学中心和哈佛大学医学院的病理学助理教授Wenyi Wei说,由于p53具有破坏性,它以“阴阳”的方式存在——就像和对立面保持平衡。“当DNA受到破坏之后,MDM2后退,允许p53暂停细胞并进行修复,”Wei解释说。“而当MDM2重新出现后,p53消失,细胞周期恢复正常。”然而,已知MDM2 也是一种致癌基因,因为MDM2过多会完全制止p53,因此也就削弱了它的预防癌症的能力。

在这项新的研究中,Wei与其合作者发现,MDM2并非简单地逐渐消失,而是通过一对酶的联合作用而积极地降解。其中一个酶称为酪蛋白激酶I(CKI),当细胞探测到DNA损伤的时候它会被激活,尽管这种激活的细节尚不很清楚。它的工作是让MDM2磷酸化,这会引发MDM2被另一种酶beta-TRCP1破坏。beta-TRCP1通过用一种称为遍在蛋白的小蛋白质标记MDM2从而起作用,这就像给一件不想要的家具贴上“垃圾”的标签。26S蛋白酶体然后就像垃圾收集者一样清扫掉了MDM2,释放出了p53的DNA修复工作。

有趣的是,Wei发现CKI对MDM2应用一个磷酸化标记不足以保证beta-TRCP1破坏这种蛋白质。“这更像是一个调光器开关而非一个通断开关,”Wei说。该研究组发现了17到23个磷酸化位点——也就是这个蛋白质上的贴“垃圾”标签的位置。“看上去细胞想要能够适应环境,”Wei说。“不是彻底的是或者否,你给出一个逐渐的‘是’,然后是一个完全的‘是’,这个蛋白就被标记成需要被破坏了。”

“这项新的研究定义了DNA损伤之后MDM2如何被蛋白质降解所调控。尽管长久以来人们知道p53被激活了,这种情况发生的机制远远不那么清楚,”哈佛大学医学院副教授William Hahn说。“这些类型的实验可能最终实现用治疗来干预这一发生机制的方法。”

由于半数以上的肿瘤的p53太少,一种正在开发中的现有治疗策略就涉及到抑制肿瘤细胞的MDM2,进而让p53进行它的修复工作或者破坏无法修复的细胞。

一种新的治疗可能性是进一步走向这个信号传导路径的上游,去促进CKI。Wei猜测增加CKI的浓度可能减少MDM2并释放p53。然而,Wei说:“制造一种拮抗剂从而抑制一种蛋白质比制造一种激动剂从而促进一种蛋白质更容易。”

另一种可能性是临床科研人员可能希望研究临床肿瘤样本从而弄清楚CKI或beta-TRCP1是否在不同类型的癌症中变异。如果是这样,这些变异可能成为癌症风险的生物标记。因此,它们可能鼓励患者采取预防性措施,类似于涉及乳腺癌风险的BRCA1基因可能影响癌症风险极高的患者采取预防性手术的方式。

Wei的研究迄今为止把重点放在了对细胞培养和小鼠的研究上,他的研究将继续采取更多的措施去理解DNA损伤如何诱导了p53修复路径。他的研究再加上哈佛大学医学院系统生物学系的共同作者Galit Lahav近来的发现,也表明了在DNA修复期间细胞显示出了规则的p53涨落脉冲,Wei希望更好地理解它。“这并非p53的浓度高或者低。细胞的动态总是在变化,”Wei说。

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除了Wei 和 Lahav,共同作者还包括Beth Israel Deaconess医学中心病理系的Hiroyuki Inuzuka 和Alan Tseng (共同第一作者), Daming Gao, Shavali Shaik和 Lixin Wan;哈佛大学医学院细胞生物学系的Bo Zhai 和Steven Gygi;Dana-Farber癌症研究所医学肿瘤学系的Qing Zhang, Haoqiang Yin, Jayne Stommel和William Kaelin, Jr.;哈佛大学医学院病理系的Xiaolu Ang 和 J. Wade Harper;哈佛大学医学院系统生物学系的Caroline Mock;Beth Israel Deaconess医学中心医学系的John Asara ;以及波士顿大学医学中心生物化学系的Zhi-Xiong Jim Xiao。

该研究部分受到了国立卫生研究院(National Institutes of Health)、马萨诸塞生命科学中心新研究员奖(Massachusetts Life Science Center New Investigator Award)、白血病与淋巴瘤学会特别学术奖金(Leukemia and Lymphoma Society Special Fellowship)、Kimmel奖学金、V奖学金,以及Terri Brodeur乳腺癌基金会博士后学术奖金的支持(Terri Brodeur Breast Cancer Foundation post-doctoral fellowship)。

Beth Israel Deaconess医学中心(BIDMC)是哈佛大学医学院下属的患者护理、教学和研究机构,在全国独立医院中获得国立卫生研究院的资助方面经常名列前茅。Beth Israel Deaconess医学中心是Joslin糖尿病中心(Joslin Diabetes Center)的临床伙伴,而且是Dana-Farber/哈佛癌症中心(Dana-Farber/Harvard Cancer Center)的研究伙伴。Beth Israel Deaconess医学中心是波士顿红袜队的正式医院。欲获取更多信息,请访问http://www.bidmc.org



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