[ 返回 EurekAlert! 中文 ] 公开发布日期: 2009年11月20日
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细胞出版社

新的小鼠基因减少与阿兹海默病有关的主要病理症状

一项新的研究显示,此前没有发现的一种小鼠基因能减少通常与阿兹海默病(AD)有关的两种主要病理症状。发表在细胞出版社11月12日出版的《神经元》杂志上的这项研究发现,这个新发现的基因与此前发现与AD的病理有联系的一种关键的细胞酶相互作用,因此也就发现了一种治疗这种毁灭性疾病的新策略。

AD是一种无法治愈的神经退行性疾病,它的特征是在大脑的细胞外的一种粘性β淀粉样(Aβ)蛋白斑块的积累,以及细胞内超磷酸化tau蛋白的积聚,这被称为神经元纤维缠结(NFT)。此前的研究提示,糖原合成激酶3(GSK-2)——这是一种对于许多关键的细胞功能至关重要的酶——可能在β淀粉样斑以及NFT产生中起了作用。

“由于GSK-3调控着AD的两个主要的病理特征,控制它的活性是AD的一个有吸引力的潜在治疗策略,”该研究的高级作者、加州La Jolla的Burnham医学研究所神经退行性疾病研究项目代理主任兼教授许华曦博士说。“发现参与这些过程的新基因在开发新的AD疗法方面有帮助。”

利用一种根据基因的功能发现基因的先进的遗传筛查方法,许华曦博士及其同事发现了这种新的小鼠基因Rps23r1。RPS23R1蛋白能够通过与著名的腺苷酸环化酶/cAMP/PKA信号传导路径相互作用并抑制GSK-3的活性,从而减少β淀粉样蛋白以及超磷酸化tau蛋白的水平。引人注目的是,这种转基因AD小鼠的AD样病理在与Rps23r1转基因小鼠杂交后得到了明显改善。

此外,这组科学家证明了RPS23R1也能在人类细胞中发挥作用,这提示RPS23R1信号传导路径也在人类身上活动。“尽管尚不知道人类身上是否有RPS23R1的功能类似物,进一步阐明RPS23R1的功能与作用机制可能对于开发治疗AD和其他疾病——包括癌症和糖尿病,PKA和GSK-3信号传导路径也主要参与了这些疾病——的新策略具有重要意义,” 许华曦博士总结说。

这组作者还报告了小鼠Rps23r1基因——人类对应版本的基因尚未发现——是在进化中通过一个称为逆转座的过程产生的,在这个过程中,一个基因通过mRNA的逆转录而加倍,而这个“复制品”被放在了细胞DNA另外的位置上。尽管大多数的逆转座事件导致了非功能复制品(被称为假基因),在罕见的情况下,像Rps23r1这样的逆转座基因可能具有功能。

“从治疗阿兹海默病的角度看来,如果我们可以在人类大脑细胞中表达这种小鼠基因,我们就有可能控制β淀粉样蛋白以及tau神经元纤维缠结的积累,” 许华曦博士说。“从进化的角度看来,我们发现了一个逆转座基因承担了一种全新功能的例子。”

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这组科学家包括Yun-wu Zhang,中国厦门大学、加州La Jolla的Burnham医学研究所; Shijie Liu,Burnham医学研究所;Xue Zhang,Burnham医学研究所;Wu-Bo Li, Functional Genetics, Inc., Gaithersburg, MD;Yaomin Chen,Burnham医学研究所;Xiumei Huang,中国厦门大学、Burnham医学研究所;Liangwu Sun,Burnham医学研究所;Wenjie Luo,洛克菲勒大学;William J. Netzer,洛克菲勒大学;Richard Threadgill, Functional Genetics, Inc., Gaithersburg, MD;Gordon Wiegand, Functional Genetics, Inc., Gaithersburg, MD;Ruishan Wang;中国厦门大学、Burnham医学研究所;Stanley N. Cohen,斯坦福大学医学院;Paul Greengard,洛克菲勒大学;Francesca-Fang Liao,Burnham医学研究所、田纳西大学卫生科学中心医学院;Limin Li, Functional Genetics, Inc., Gaithersburg, MD,中国医学科学院、北京协和医学院;以及许华曦,Burnham医学研究所。



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